免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）的广泛应用，显著改善了多种肿瘤患者的临床预后，但患者间普遍存在的治疗响应的异质性，限制了其临床获益范围。近年来，随着高通量测序技术的快速发展和人工智能方法在生物医学领域的广泛应用，大规模基因组数据为免疫治疗响应预测提供了新的机遇。然而，如何有效整合复杂的基因组变异信息与生物学通路网络拓扑知识，从而提高免疫治疗响应预测的准确性和模型可解释性，仍是当前精准医疗面临的重要挑战。
近日，哈尔滨医科大学生物信息科学与技术学院韩俊伟教授团队在国际综合性权威期刊Science Advances发表了题为“PathTIGR: A pathway topology-­informed graph representation learning framework for immunotherapy response prediction”的研究论文。该研究构建了融合生物学通路拓扑结构与肿瘤基因组变异信息的图表征学习框架PathTIGR，通过捕捉分子间复杂调控关系，实现了肿瘤患者免疫治疗响应的高精度预测。同时，该研究从通路和基因两个层面深入解析了驱动模型预测的关键生物学特征，为精准肿瘤免疫治疗的发展提供了新的理论依据。
与传统的“黑箱”式深度学习模型不同，PathTIGR将生物学通路拓扑结构与肿瘤基因组变异信息深度融合，在确保预测性能的同时显著提升了模型的生物学可解释性。该框架采用“通路图编码-跨通路关系建模-免疫治疗响应预测”的分析框架：首先通过图编码器将基因突变和拷贝数变异特征与通路拓扑结构进行整合，构建具有生物学意义的通路表征；随后利用Transformer捕捉不同通路之间复杂的调控依赖关系，最终通过多层感知器（MLP）实现对患者免疫治疗响应的精准预测。相比传统方法，PathTIGR不仅能够准确预测患者的免疫治疗获益情况，还能够系统识别影响模型决策的关键生物通路和基因特征，从而为揭示免疫治疗响应的分子机制提供重要线索。并且，在多个独立免疫治疗队列的系统评估中，PathTIGR的预测性能均显著优于大多数传统机器学习方法、已发表免疫治疗生物标志物和深度学习预测模型。
在获得高精度预测结果的同时，PathTIGR还具备良好的生物学可解释性。通过模型学习得到的注意力权重，系统识别了影响免疫治疗响应的关键生物通路和基因特征。这些结果与现有研究揭示的免疫治疗作用机制高度一致。
哈尔滨医科大学生物信息科学与技术学院2022级博士研究生李香妹、2024级博士研究生何雅岚、2023级博士研究生吴佳朔及2024级硕士研究生王紫怡为本文的共同第一作者；韩俊伟教授为本文的通讯作者。
原文链接：https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciadv.aed6373
