代谢性疾病（Metabolic Diseases, MDs）是全球重大公共健康负担，其发生发展并非由单一代谢通路异常驱动，而是多个代谢过程、细胞类型与微环境信号共同重塑的结果。然而，现有研究多聚焦于孤立通路或单一疾病，难以系统解析不同代谢性疾病之间共享与特异的代谢调控规律。为突破这一局限，哈尔滨医科大学生物信息科学与技术学院张云鹏教授团队系统整合公开单细胞RNA测序数据，构建了覆盖七类主要代谢性疾病的单细胞代谢图谱，并提出一套用于评估代谢通路活性和模块化重塑的综合分析策略。该研究共纳入86例患者、71个样本和562,699个高质量细胞，量化227条代谢通路，识别89条疾病富集代谢通路，并进一步组织为15个协同代谢模块（Metabolic Modules, MMs）。在此基础上，研究团队结合转录因子、配体-受体通讯、药物靶点数据库和分子对接分析，系统描绘了代谢性疾病中的跨细胞调控网络，并筛选出63个潜在治疗靶点。2026年6月22日，该成果以研究型论文《An Integrative Strategy Delineates Modular Metabolic Remodeling and Potential Therapeutic Targets Across Metabolic Diseases》发表于《Advanced Science》。
（1）构建跨代谢疾病单细胞图谱：团队整合了来自GEO数据库的九项公开scRNA-seq研究，覆盖动脉粥样硬化、妊娠期糖尿病、痛风、MASLD/MASH、肥胖、骨质疏松和2型糖尿病等七类主要代谢性疾病。经过统一质控、去除双细胞、Harmony整合和参考注释转移后，研究共保留562,699个细胞、39,151个基因，并将细胞划分为28种主要细胞类型。该图谱不仅保留了疾病特异的细胞异质性，也揭示了不同组织来源疾病中免疫细胞、内皮细胞、脂肪前体细胞、平滑肌细胞等关键细胞群的分布偏好，为后续代谢通路活性评估奠定了细胞层面的基础。
（2）建立RankAve单细胞代谢评分框架并识别疾病富集通路：为系统评估单细胞水平的代谢活动，研究团队从KEGG、Reactome、Hallmark、WikiPathways及相关文献中整理出227条代谢相关通路，并比较AddModuleScore、AUCell、UCell、GSVA和ssGSEA等五类常用评分方法。在此基础上，团队设计并评估了十种整合策略，最终选择在一致性、稳健性和稳定性方面表现最佳的RankAve方法。基于RankAve评分，研究识别出223条差异代谢通路，其中89条在疾病组中富集。进一步分析显示，不同疾病呈现出特异的代谢主轴，例如动脉粥样硬化以谷胱甘肽代谢最为突出，妊娠期糖尿病表现出活性氧解毒相关通路增强，T2D则以葡萄糖代谢紊乱为核心特征。
（3）揭示15个代谢模块及其转录-通讯调控网络：代谢性疾病的发生通常源于多条通路的协同失衡，而非单个通路的孤立变化。团队进一步基于89条疾病富集代谢通路构建患者层面的伪bulk通路矩阵，并利用WGCNA识别出15个协同代谢模块。不同疾病呈现出差异化的模块偏好：妊娠期糖尿病涉及最广泛的模块活动，提示其代谢异常更为复杂；MASLD/MASH和痛风更偏向MM01、MM02等模块；T2D则表现出显著患者间异质性。
（4）优先排序潜在治疗靶点并构建开放式交互资源：为推动图谱资源向治疗靶点发现转化，团队结合配体-受体-转录因子网络与药物靶点数据库，优先筛选出63个潜在治疗靶点，包括23个受体、25个配体和16个转录因子。此外，研究团队还开发了开放访问的Shiny工具（https://scmetabolismexplorer.shinyapps.io/shiny/），支持用户探索代谢模块、转录因子、配体-受体网络、候选药物及核心靶点。
总体而言，该研究构建了一个跨七类代谢性疾病的统一单细胞代谢图谱，并提出了从代谢通路评分、模块识别、转录调控、细胞通讯到药物靶点优先级排序的完整分析框架。研究表明，代谢性疾病中的代谢异常并非孤立发生，而是以可重复、协同化的模块形式组织，并与免疫微环境重塑和跨细胞信号传递密切相关。这一工作为理解代谢性疾病异质性与共病机制提供了系统视角，也为生物标志物发现和精准干预策略设计提供了重要资源。
哈尔滨医科大学生物信息科学与技术学院2024级博士生杨宽和教师胡琮雪为本文共同第一作者。
原文链接：
https://doi.org/10.1002/advs.76250
